1990年vogelstein等在对肿瘤发生的多阶段性研究证实，结直肠癌细胞至少存在两个基因的突变，许多情况下都涉及到ras与p53。随着肿瘤恶性度的增强，发生突变的基因数目也逐渐增加。另外也明确在多种肿瘤中有p53基因的变异。在结直肠癌中还有apc（adenomatous polyposis coli）等基因的变异。进一步说明单一基因的变化不足以导致细胞癌变，至少两个不同的肿瘤相关基因同时突变才可导致细胞恶性转化。认识到抑癌基因和癌基因在肿瘤发生中是如何协同起作用，以及在肿瘤不同发展阶段如何起作用。到底有多少基因参与细胞的癌变和肿瘤的发生、发展成为研究的焦点。 在vogelstein结肠癌分子模型的基础上，对胃癌、食管癌、肺癌和乳腺癌的研究都提供的基因突变与癌变的模型。进一步明确细胞的癌变及肿瘤的发生、发展是多种基因多种方式变异累积的结果。